Nowoczesne oraz niestandardowe metody leczenia trądziku pospolitego – aktualne kierunki terapeutyczne

Terapia światłem i fotodynamiczna w leczeniu trądziku

Leczenie światłem i terapia fotodynamiczna (PDT) z użyciem miejscowych prekursorów porfiryn to alternatywne metody leczenia trądziku pospolitego poza wskazaniami. Ich rola terapeutyczna opiera się na endogennej produkcji porfiryn przez P. acnes, które służą jako odczynniki reakcji fotochemicznych. Prowadzi to do produkcji wolnych rodników, które mają bezpośrednie działanie zapalne i uszkadzające na gruczoły łojowe, P. acnes, a także na jego otoczkę glikokaliksową. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki prób z samym światłem były w przeszłości rozczarowujące, ale zaobserwowano, że czerwono-niebieskie światło jest skuteczniejsze niż miejscowy krem ​​5% BPO w krótkim okresie. (28) Ze względu na małą ilość endogennych porfiryn, miejscowe środki fotouczulające, takie jak kwas aminolewulinowy (ALA) lub metyloaminolewulinian (MAL), są wymagane do wzmocnienia efektu późniejszej terapii światłem. Wcześniejsze badania wykazały pewne korzyści z PDT w przypadku trądziku niezapalnego, podczas gdy nie uzyskano lepszych wyników w przypadku zmian zapalnych w porównaniu z miejscowym żelem adapalenowym 0,1%. (29) Jednak w niedawnym badaniu na podzielonej twarzy wykazano, że niska dawka ALA jest bezpieczną i skuteczną opcją w połączeniu ze światłem czerwonym w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego trądziku. (30) MAL-PDT wykazał szybszy początek działania z lepszą reakcją niż samo czerwone światło i może wywołać zmniejszenie wielkości gruczołów łojowych, a tym samym długoterminową remisję trądziku. PDT z śródskórnym ALA była również stosowana jako uzupełnienie innych terapii światłem, takich jak intensywne światło pulsacyjne (IPL), przy minimalnych i tolerowanych skutkach ubocznych i mniejszym wskaźniku nawrotów. (31)

Terapia laserowa i IPL jako uzupełnienie leczenia trądziku

Terapia IPL (Intensive Pulse Light) oraz laserowa jest obecnie nieodłącznym elementem leczenia blizn i przebarwień po ustąpieniu trądziku ale też może być stosowana w przebiegu leczenia farmakologicznego miejscowego i ogólnego jako element wspomagający i przyspieszający działanie przeciwzapalne i przeciwbakteryjne. W porównaniu z terapią światłem lasery mają tę zaletę, że skupiają spójne światło na mniejszym obszarze tkanki. Leczenie światłem niebieskim (IPL) w zakresie długości fal od 407 do 420 nm ma działanie bakteriobójcze na C. acnes , a badania donoszą o 40%–80% redukcji liczby zmian. Podobnie lasery zielonego światła, żółtego światła i urządzenia intensywnie pulsującego światła (IPL) zabijają C. acnes bezpośrednio. (7) Alternatywnie, urządzenia o częstotliwości radiowej (RF) i lasery krótkofalowe podczerwone (SWIR) obniżają aktywność zbiorczych gruczołów łojowych, ograniczając wydzielanie sebum i stan zapalny. W zakresie 1320–1450 nm urządzenia SWIR celują w wodę, główny składnik tkanek ciała. Urządzenia te wykazały skuteczność w leczeniu trądziku, zmniejszając liczbę zmian nawet o 80%–90% po czterech zabiegach. Jednak nieselektywność urządzeń SWIR w tym zakresie wiąże się z zastrzeżeniem niepożądanych skutków ubocznych, takich jak silny ból podczas napromieniowania, długotrwały rumień, sączenie i tworzenie się strupów z powodu uszkodzenia naskórka, często wymagających stosowania miejscowych środków znieczulających. Laser o wąskim paśmie szczytu współczynnika absorpcji właściwej 1726 nm osiąga selektywność widmową dla gruczołów łojowych. Sebum, które ma współczynnik absorpcji nieco wyższy niż woda przy 1726 nm jest realną endogenną alternatywą dla egzogennych chromoforów w przypadku selektywnej fototermolizy gruczołów łojowych. Wczesne oceny wykazały zmiany histologiczne selektywnego niszczenia sebocytów laserem 1726 nm i poprawę kliniczną, która może utrzymywać się dwa lata po leczeniu. W porównaniu do leków miejscowych i ogólnoustrojowych, laser 1726 nm jest bezpieczniejszą alternatywą, w której skutki uboczne są łagodne, powierzchowne i szybko ustępują. (31)

Leczenie biologiczne w ciężkich postaciach trądziku

W przypadku agresywnych i ciężkich form trądziku (np. trądzik piorunujący, trądzik odwrócony), oporność lub nietolerancję na terapie standardowe istnieje konieczność sięgnięcia po mniej konwencjonalne metody leczenia. Stwierdzono, że poziomy cytokin, w szczególności TNF-α, IL-17 i IL-1β, wzrastają w trądziku. W rezultacie zbadano stosowanie inhibitorów TNF jako potencjalne leczenie ciężkiego i opornego trądziku. Według wielu autorów podawanie inhibitorów TNF, w szczególności adalimumabu, etanerceptu i infliksymabu, ma potencjał skutecznego leczenia różnych postaci trądziku zapalnego. Adalimumab jest pierwszym lekiem zatwierdzonym do leczenia umiarkowanie do ciężko aktywnego trądziku odwróconego u pacjentów, którzy nie zareagowali na konwencjonalne terapie systemowe. Wykazano, że standardowa dawka ADA wynosząca 40 mg na tydzień jest skuteczna i bezpieczna w długoterminowym leczeniu umiarkowanego do ciężkiego trądziku odwróconego, o czym świadczy poprawa liczby zmian, bólu skóry i wskaźnika jakości życia u pacjentów dermatologicznych. Poziomy TNF-α są na ogół podwyższone zarówno we krwi, jak i w skórze. Wykazano, że leczenie ADA zmniejsza produkcję cytokin, takich jak IL-1β, CXCL9 i BLC, oraz komórek zapalnych, takich jak komórki CD11c+, CD14+, CD68+ oraz CD3+ i CD4+. Aktywne zmiany zapalne w umiarkowanym do ciężkiego trądziku odwróconego zwykle ustępują po 12 tygodniach leczenia ADA. Jednak ADA jest nieskuteczna w przypadku niezapalnych zmian bliznowaciejących, które wymagają skojarzonego podejścia terapeutycznego obejmującego radykalną operację.

Metody leczenia hamujące IL-17 i IL-23, mianowicie odpowiednio secukinumab i risankizumab, okazały się skuteczne w leczeniu uporczywego zespołu SAPHO (33), co podkreśla rolę szlaku IL-17/Th17 w patologii trądziku. Jednak ostatnie badanie kliniczne wykazało, że CJM112, inhibitor IL-17A o unikalnym celu w porównaniu z secukinumabem, nie przewyższył placebo w zmniejszaniu trądziku zapalnego (35). Przeprowadzono także badanie RCT mające na celu zbadanie skuteczności inhibitora IL-1β, gevokizumabu (XOMA 052), jednak wyniki nie zostały jeszcze opublikowane. (34)

Modyfikacje diety jako element wspomagający leczenie trądziku

Wpływ diety na trądzik stał się przedmiotem coraz większego zainteresowania i badań. Ostatnie badania zaczęły rzucać światło na to, jak pewne wzorce dietetyczne mogą wpływać na rozwój trądziku, co doprowadziło do włączenia modyfikacji diety jako uzupełniających strategii w planach leczenia trądziku.

Poprzednie badania wykazały, że produkty mleczne i diety bogate w węglowodany hiperglikemiczne zwiększają sygnalizację insuliny/IGF-1 i obniżają poziom białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu 3 (IGFBP-3) (36). IGFBP-3, który wiąże się z receptorem retinoidowym X-α, wspomaga wzrost komórek i zapobiega ich śmierci. Tymczasem IGF-1 zmniejsza obecność FoxO1 w jądrze, wyzwalając mTORC1. Ta aktywacja mTORC1 prowadzi do wzrostu proliferacji i lipogenezy keratynocytów i sebocytów, przyczyniając się do rozwoju trądziku. (37)

Ponadto adiponektyna, znana ze swoich właściwości przeciwzapalnych, jest odwrotnie proporcjonalna do ładunku glikemicznego i spożycia nabiału, co sugeruje, że dieta o wysokim indeksie glikemicznym może obniżyć poziom adiponektyny, pogarszając tym samym nasilenie trądziku. Badania wskazują, że pacjenci z trądzikiem mają niższe poziomy adiponektyny w surowicy w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi, co podkreśla potencjał leczenia dietetycznego w modulowaniu stanu zapalnego i nasilenia trądziku. (38)

Wzory dietetyczne znacząco wpływają na różnorodność flory bakteryjnej jelit i równowagę między bakteriami korzystnymi i szkodliwymi, przy czym dieta zachodnia wykazuje zmniejszenie różnorodności mikrobiologicznej i przechylanie populacji bakteryjnej w sposób, który może nasilać trądzik. Badania ujawniają, że pacjenci z trądzikiem mają odrębną mikrobiotę jelitową, charakteryzującą się zmniejszoną liczbą Actinobacteria, zwiększoną liczbą Proteobacteria i zmianą z Firmicutes na Bacteroidetes — enterotyp często kojarzony z dietą zachodnią (39). Ta dieta, bogata w nabiał, rafinowane węglowodany i tłuszcze nasycone, nie tylko zmienia mikrobiom jelitowy, ale także wyzwala zmiany metaboliczne sprzyjające rozwojowi trądziku. Z drugiej strony, przyjęcie diety ubogiej w przetworzoną żywność i bogatej w warzywa, owoce i kwasy tłuszczowe omega-3 może złagodzić trądzik poprzez promowanie zdrowszej mikrobioty jelitowej i zmniejszanie stanu zapalnego.

Pacjenci z trądzikiem często mają niższy poziom przeciwutleniaczy, takich jak witamina E, witamina A i enzymy zależne od selenu, co przyczynia się do stanu zapalnego związanego z trądzikiem (40). Wykazano, że spożycie błonnika pokarmowego i przeciwutleniaczy pochodzenia roślinnego, takich jak katechiny w zielonej herbacie i fitoaleksyny w czerwonych winogronach, poprawia trądzik, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie produkcji sebum i hamowanie szkodliwych bakterii. Dieta bogata w błonnik korzystnie zmienia mikrobiom jelitowy, poprawiając wrażliwość na insulinę i zmniejszając hiperinsulinemię, potencjalnie łagodząc trądzik poprzez zmniejszenie poziomów IGF-1, które są powiązane ze zwiększoną produkcją sebum i proliferacją keratynocytów.

Niedobór witaminy D jest częstszy u pacjentów z trądzikiem, co sugeruje możliwy związek między poziomem witaminy D a trądzikiem (41). Podczas gdy niektóre badania pokazują, że witamina D może wpływać na ekspresję biomarkerów zapalnych w sebocytach, co sugeruje korzystną rolę w leczeniu trądziku, inne badania naukowe nie wykazały istotnego związku między poziomem witaminy D a rozwojem trądziku. Ponadto zaobserwowano, że suplementacja witaminą D pozytywnie zmienia mikrobiom jelitowy, co potencjalnie wpływa na zdrowie skóry.

Cynk wykazuje właściwości antybakteryjne przeciwko C. acnes i zmniejsza stan zapalny. Pacjenci z trądzikiem często mają niższy poziom cynku, co koreluje z ciężkością i rodzajem trądziku. Cynk może być stosowany u kobiet w ciąży. Jednak nadmierne spożycie jodu może zaostrzyć trądzik, co wskazuje na potrzebę zrównoważonego spożycia mikroelementów dla optymalnego zdrowia skóry.

Biotyna jest kluczową rozpuszczalną w wodzie witaminą. Niedobór biotyny może wystąpić jako efekt uboczny leczenia trądziku izotretynoiną, głównie ze względu na jej toksyczne działanie na czynność wątroby, które zmniejsza aktywność enzymu biotynidazy (42). Niedobór ten może prowadzić do działań niepożądanych związanych ze skórą i błonami śluzowymi oraz włosami. Badanie wykazało, że suplementacja biotyną (10 mg/dzień) wraz z izotretynoiną może złagodzić te działania niepożądane. Badanie wykazało, że biotyna nie tylko pomaga zmniejszyć wskaźnik włosów telogenowych (spoczynkowych), zwiększając jednocześnie wskaźnik włosów anagenowch (rosnących), ale także pomaga w utrzymaniu nawilżenia skóry. Wyniki te sugerują, że codzienna suplementacja 10 mg biotyny może być skuteczną strategią łagodzenia działań niepożądanych związanych ze skórą i błonami śluzowymi związanych z leczeniem trądziku izotretynoiną, co czyni ją cennym dodatkiem do modyfikacji diety dla pacjentów poddawanych terapii izotretynoiną w przypadku trądziku.

Nowe terapie trądziku w fazie badań klinicznych

Obecne badania nad leczeniem trądziku skupiają się na różnych aspektach, w tym na aktywności gruczołów łojowych, stanie zapalnym, florze bakteryjnej, a nawet na czynnikach ogólnoustrojowych, takich jak dieta. W rezultacie powstają obiecujące rozwiązania, z których każda ukierunkowana jest na inny aspekt wieloczynnikowej natury.

Kwas hialuronowy (HA), główny glikozaminoglikan w macierzy pozakomórkowej, odgrywa znaczącą rolę w funkcjach komórek skóry. Receptor wiążący HA, CD44, jest wyrażany w gruczołach łojowych skóry człowieka. Zdolność HA do zmniejszania syntezy lipidów w sposób zależny od dawki i znacznego zmniejszania produkcji sebum sprawia, że ​​jest on potencjalnym środkiem do leczenia trądziku.

Kannabidiol (CBD) jest badany pod kątem jego potencjału do interakcji z układem endokannabinoidowym skóry (ECS), który odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu zdrowia i funkcji skóry. Potencjał CBD leży w jego właściwościach przeciwzapalnych, co czyni go kandydatem do leczenia zapalnych chorób skóry (43). Konkretnie, CBD wykazuje właściwości sebostatyczne, skutecznie hamując lipogeniczne działanie związków takich jak kwas arachidonowy i połączenie kwasu linolowego i testosteronu. Hamuje również proliferację sebocytów poprzez aktywację kanałów jonowych przejściowego receptora potencjału waniloidowego-4 (TRPV4) (44). Biorąc pod uwagę te właściwości, CBD jest obiecującym kandydatem do leczenia trądziku.

Mikrobiom jelit jest coraz częściej zaangażowany w regulację stanu zapalnego i ma wpływ na różne choroby. Badanie przeprowadzone przez Paetzolda i in. nie wykorzystywało przeszczepu mikrobiomu kałowego, ale raczej przeniosło zdrowe składniki mikrobiomu skóry osobom podatnym na trądzik. To podejście wykazało, że mikrobiom skóry biorcy zaczął wykazywać cechy podobne do mikrobiomu dawcy w ciągu tygodnia, co sugeruje potencjał miejscowego przeszczepu mikrobiomu w leczeniu dermatologicznym (45). Chociaż badanie to otwiera nowe możliwości leczenia trądziku poprzez zmianę mikrobiomu skóry, skupiało się ono głównie na dynamice mikrobiomu i wszczepianiu, bez bezpośredniej oceny poprawy klinicznej objawów trądziku.

Opierając się na tych spostrzeżeniach, teoria sugeruje, że wzbogacenie naturalnej mikrobioty skóry miejscowymi probiotykami może zapobiec dominacji szkodliwych szczepów C. acnes (46). Uważa się, że to podejście działa poprzez promowanie produkcji substancji przeciwdrobnoustrojowych z pożytecznych bakterii, zmniejszanie cytokin prozapalnych i bezpośrednie hamowanie wzrostu C. acnes. Badania to potwierdzają, a badania wykazały, że balsamy zawierające enterocyny z Enterococcus faecalis SL-5 poprawiały objawy trądziku zapalnego, a Lactobacillus plantarum skutecznie zmniejszały rozmiar zmian trądzikowych i zaczerwienienie. (47)

Stwierdzono, że doustne probiotyki podnoszą poziom przeciwzapalnej IL-10 u osób z trądzikiem. Badanie podkreśliło skuteczność doustnych probiotyków stosowanych samodzielnie, w połączeniu z doustną minocykliną oraz jako część terapii skojarzonej, wykazując znaczną redukcję zmian we wszystkich scenariuszach (48). Ponadto wykazano, że spożywanie fermentowanego mleka wzbogaconego laktoferyną zmniejsza zmiany trądzikowe, a randomizowane badanie kontrolowane (RCT) wykazało znaczną poprawę zmian trądzikowych i zmniejszenie poziomów C. acnes dzięki symbiotycznemu suplementowi łączącemu wiele szczepów probiotycznych i ekstrakt botaniczny. W pionierskim badaniu pilotażowym z podwójnie ślepą próbą porównującym efekty suplementu Lactobacillus rhamnosus GG z placebo przez trzy miesiące u 20 dorosłych osób z trądzikiem, zaobserwowano znaczną poprawę w grupie probiotycznej. Analiza biopsji skóry od tych uczestników wykazała spadek poziomu IGF-1 wraz ze wzrostem ekspresji genu FoxO1, co sugeruje pozytywny efekt regulacyjny na markery związane z trądzikiem. Wyniki te sugerują obiecującą rolę probiotyków jako korzystnej i dobrze tolerowanej opcji leczenia trądziku, co uzasadnia dalsze badania w celu uzasadnienia tych wstępnych ustaleń.

Szczepionki skierowane przeciwko C. acnes i jego czynnikom wirulencji, takim jak czynnik CAMP 2, wykazały obiecujące wyniki w zakresie zmniejszania stanu zapalnego wywołanego trądzikiem w badaniach na myszach. Jednak obecnie nie ma dowodów klinicznych na skuteczność szczepionki przeciwko C. acnes u ludzi.

Bakteriofagi, wirusy infekujące bakterie, oferują innowacyjne podejście do zwalczania bakterii wywołujących trądzik. Wczesne badania sugerują ich potencjał w zmniejszaniu C. acnes i związanego z nim stanu zapalnego, chociaż potrzebne są badania kliniczne, aby potwierdzić ich korzyści terapeutyczne. (50)

Zaprojektowane peptydy przeciwdrobnoustrojowe (dAMP) stanowią nową klasę środków terapeutycznych, oferując bezpośrednią aktywność przeciwdrobnoustrojową i modulację odporności (50). Ich skuteczność w walce ze szczepami C. acnes opornymi na antybiotyki w modelu przedklinicznym podkreśla ich potencjał jako przyszłej metody leczenia trądziku.

Inhibitory fosfodiesterazy (PDE) wykazały obiecujące wyniki w leczeniu trądziku dzięki swoim właściwościom przeciwzapalnym. Hamując PDE, związki te zwiększają poziom cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), co prowadzi do zmniejszenia stanu zapalnego. Apremilast, inhibitor PDE-4, jest jednym z takich leków, który wykazał skuteczność w zmniejszaniu zmian zapalnych w trądziku, co wskazuje na potencjalną rolę inhibitorów PDE w leczeniu trądziku. (51)

W świetle uznanej roli sieci Akt/mTOR w trądziku, pojawia się rosnące zainteresowanie opracowaniem nowych środków terapeutycznych ukierunkowanych na szlaki sygnałowe zależne od mTORC1 i FoxO1 w celu złagodzenia produkcji sebum pośredniczonej przez mTORC1/SREBP1, która odgrywa znaczącą rolę w patologii trądziku. Jednym z najczęściej stosowanych leków jest izotretynoina, silny supresor sebum, który działa poprzez zwiększenie ekspresji jądrowej FoxO1, a następnie hamowanie mTORC1, co prowadzi do apoptotycznej śmierci sebocytów. Oprócz tradycyjnych leków, naturalne polifenolowe składniki diety, takie jak epigallokatechina-3-galusan (EGCG) i resweratrol, są silnymi inhibitorami mTORC1, skutecznie zmniejszającymi produkcję lipidów łojowych i łagodzącymi kliniczne objawy trądziku. Badanie pilotażowe wykazało znaczną poprawę kliniczną objawów trądziku po miejscowym zastosowaniu żelu zawierającego resweratrol. (52)

Podsumowanie – przyszłość terapii trądziku pospolitego

Patogeneza trądziku jest wieloczynnikowa i obejmuje nadmierną aktywność gruczołów łojowych, nadmierną keratynizację mieszków włosowych, kolonizację drobnoustrojami (szczególnie przez Cutibacterium acnes ) i w konsekwencji reakcję zapalną. Wzajemne oddziaływanie tych czynników, na które wpływają zmienne genetyczne, hormonalne i środowiskowe, leży u podstaw złożoności strategii leczenia trądziku.

Obecne metody leczenia trądziku są różnorodne, odzwierciedlając wieloaspektową naturę schorzenia. Leczenie obejmuje środki miejscowe, takie jak retinoidy i nadtlenek benzoilu, po terapie systemowe, w tym antybiotyki i środki hormonalne. Wybór leczenia zależy od rodzaju trądziku, przy czym łagodniejsze formy są często leczone środkami miejscowymi, a cięższe formy wymagają leczenia systemowego. Ostatnie postępy zbadały również rolę diety, mikrobiomu jelitowego i nowych celów farmakologicznych w leczeniu trądziku, sugerując przejście na bardziej spersonalizowane i skuteczne protokoły leczenia.

BIBLIOGRAFIA

1. Cunliffe WJ, Gould DJ. Prevalence of facial acne vulgaris in late adolescence and in adults. Br Med J 1979;1:1109-10.
2. Di Landro A, Cazzaniga S, Parazzini F, Ingordo V, Cusano F, Atzori L, et al. Family history, body mass index, selected dietary factors, menstrual history, and risk of moderate to severe acne in adolescents and young adults. J Am Acad Dermatol 2012;67:1129-35.
3. Silverberg NB. Whey protein precipitating moderate to severe acne flares in 5 teenaged athletes. Cutis 2012;90:70-2.
4. Layton A. The use of isotretinoin in acne. Dermatoendocrinol. 2009;1(3):162-169. 
5. Draghici CC, Miulescu RG, Petca RC, Petca A, Dumitrașcu M, Șandru F. Teratogenic effect of isotretinoin in both fertile females and males (review). Exp Ther Med. 2021;21(5):1-5. 
6. Sigurdsson V, Knulst AC, van Weelden H. Phototherapy of acnevulgaris with visible light. Dermatology. 1997;194(3):256-260.
7. Gold MH. Therapeutic and aesthetic uses of photodynamic therapy part two of a five-part series: lasers and light treatments for acne vulgaris promising therapies. J Clin Aesthet Dermatol. 2008;1(3):28-34.
8. Magin P, Adams J, Heading G, Pond D, Smith W. Psychological sequelae of acne vulgaris. Can Fam Physician. 2006;52:978-979.
9. Ezerskaia A, Pereira SF, Urbach HP, Verhagen R, Varghese B. Quantitative and simultaneous non-invasive measurement of skin hydration and sebum levels. Biomed Opt Express. 2016;7(6):2311-2320.
10. Ezerskaia A, Pereira SF, Urbach HP, Varghese B. Infrared spectroscopic measurement of skin hydration and sebum levels and comparison to corneometer and sebumeter. In: Biophotonics: Photonic Solutions for Better Health Care V Vol. 9887(March 2017). SPIE.org; 2016:98872G.

11. Seidler EM, Kimball AB. Meta-analysis of randomized controlled trials using 5% benzoyl peroxide and clindamycin versus 2.5% benzoyl peroxide and clindamycin topical treatments in acne. J Am Acad Dermatol 2011;65:e117-9.
12. Jackson JM, Fu JJ, Almekinder JL. A randomized, investigator-blinded trial to assess the antimicrobial efficacy of a benzoyl peroxide 5%/clindamycin phosphate 1% gel compared with a clindamycin phosphate 1.2%/tretinoin 0.025% gel in the topical treatment of acne vulgaris. J Drugs Dermatol 2010;9:131-6.
13. Keating GM. Adapalene 0.1%/benzoyl peroxide 2.5% gel: A review of its use in the treatment of acne vulgaris in patients aged≥12 years. Am J Clin Dermatol 2011;12:407-20.
14. Leyden JJ, Preston N, Osborn C, Gottschalk RW. In-vivo effectiveness of adapalene 0.1%/benzoyl peroxide 2.5% gel on antibiotic-sensitive and resistant Propionibacterium acnes. J Clin Aesthet Dermatol 2011;4:22-6.
15. Dréno B, Kaufmann R, Talarico S, Torres Lozada V, Rodríguez-Castellanos MA, Gómez-Flores M, et al. Combination therapy with adapalene-benzoyl peroxide and oral lymecycline in the treatment of moderate to severe acne vulgaris: A multicentre, randomized, double-blind controlled study. Br J Dermatol 2011;165:383-90.
16. Ting W. Randomized, observer-blind, split-face study to compare the irritation potential of 2 topical acne formulations over a 14-day treatment period. Cutis 2012;90:91-6.
17. Callender VD, Preston N, Osborn C, Johnson L, Gottschalk RW. A meta-analysis to investigate the relation between fitzpatrick skin types and tolerability of adapalene-benzoyl peroxide topical gel in subjects with mild or moderate acne. J Clin Aesthet Dermatol 2010;3:15-9.
18. Seidler EM, Kimball AB. Meta-analysis comparing efficacy of benzoyl peroxide, clindamycin, benzoyl peroxide with salicylic acid, and combination benzoyl peroxide/clindamycin in acne. J Am Acad Dermatol 2010;63:52-62.
19. Auffret, N.; Claudel, J.P.; Leccia, M.T.; Ballanger, F.; Dreno, B. Novel and emerging treatment options for acne vulgaris. Eur. J. Dermatol. 2022, 32, 451–458. 
20. Rosette, C.; Agan, F.J.; Mazzetti, A.; Moro, L.; Gerloni, M. Cortexolone 17α-propionate (Clascoterone) Is a Novel Androgen Receptor Antagonist that Inhibits Production of Lipids and Inflammatory Cytokines from Sebocytes In Vitro. J. Drugs Dermatol. 2019, 18, 412–418. 
21. Hebert, A.; Thiboutot, D.; Stein Gold, L.; Cartwright, M.; Gerloni, M.; Fragasso, E.; Mazzetti, A. Efficacy and Safety of Topical Clascoterone Cream, 1%, for Treatment in Patients With Facial Acne: Two Phase 3 Randomized Clinical Trials. JAMA Dermatol. 2020, 156, 621–630. 
22. Barbieri, J.S. A New Class of Topical Acne Treatment Addressing the Hormonal Pathogenesis of Acne. JAMA Dermatol. 2020, 156, 619–620. 
23. Trifu, V.; Tiplica, G.S.; Naumescu, E.; Zalupca, L.; Moro, L.; Celasco, G. Cortexolone 17α-propionate 1% cream, a new potent antiandrogen for topical treatment of acne vulgaris. A pilot randomized, double-blind comparative study vs. placebo and tretinoin 0·05% cream. Br. J. Dermatol. 2011, 165, 177–183.
24. Kircik LH. Microsphere technology: hype or help? J Clin Aesthet Dermatol 2011;4:27-31.
25. Castro GA, Oliveira CA, Mahecha GA, Ferreira LA. Comedolytic effect and reduced skin irritation of a new formulation of all-trans retinoic acid-loaded solid lipid nanoparticles for topical treatment of acne. Arch Dermatol Res 2011;303:513-20.
26. Vender R, Vender R. Double-blinded, vehicle-controlled proof of concept study to investigate the recurrence of inflammatory and non-inflammatory acne lesions using tretinoin gel (microsphere) 0.04% in male patients after oral isotretinoin use. Dermatol Res Pract 2012;2012:736532.
27. Castro GA, Oliveira CA, Mahecha GA, Ferreira LA. Comedolytic effect and reduced skin irritation of a new formulation of all-trans retinoic acid-loaded solid lipid nanoparticles for topical treatment of acne. Arch Dermatol Res 2011;303:513-20.
28. Hamilton FL, Car J, Lyons C, Car M, Layton A, Majeed A. Laser and other light therapies for the treatment of acne vulgaris: Systematic review. Br J Dermatol 2009;160:1273-85.
29. Wang HW, Lv T, Zhang LL, Guo MX, Stepp H, Yang K, et al. Prospective study of topical 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy for the treatment of moderate to severe acne vulgaris in Chinese patients. J Cutan Med Surg 2012;16:324-33.
30. Pinto C, Schafer F, Orellana JJ, Gonzalez S, Hasson A. Efficacy of red light alone and methyl-aminolaevulinate-photodynamic therapy for the treatment of mild and moderate facial acne. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2013;79:77-82.
31. Shaaban D, Abdel-Samad Z, El-Khalawany M. Photodynamic therapy with intralesional 5-aminolevulinic acid and intense pulsed light versus intense pulsed light alone in the treatment of acne vulgaris: A comparative study. Dermatol Ther 2012;25:86-91.
32. Scopelliti  MG, Kothare A , Karavitis M.  A novel 1726- nm laser sys-tem  for  safe  and ef fective  treatment  of acne  vulgaris.  Lasers Med Sci. 2022;37(9):3639- 3647.
33. Flora, A.; Holland, R.; Smith, A.; Frew, J.W. Rapid and sustained remission of synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, and osteitis (SAPHO) syndrome with IL-23p19 antagonist (risankizumab). JAAD Case Rep. 2021, 14, 33–36. 
34. Wang, G.; Zhuo, N.; Li, J. Off-label Use of Secukinumab: A Potential Therapeutic Option for SAPHO Syndrome. J. Rheumatol. 2022, 49, 656. 
35. Thiboutot, D.M.; Craft, N.; Rissmann, R.; Gatlik, E.; Souquières, M.; Jones, J.; Loesche, C. Anti-IL-17A blockade did not significantly reduce inflammatory lesions in a placebo-controlled pilot study in adult patients with moderate to severe acne. J. Dermatol. Treat. 2023, 34, 2138691.
36. Melnik, B.C.; John, S.M.; Schmitz, G. Over-stimulation of insulin/IGF-1 signaling by western diet may promote diseases of civilization: Lessons learnt from laron syndrome. Nutr. Metab. 2011, 8, 41. 
37. Hoppe, C.; Mølgaard, C.; Dalum, C.; Vaag, A.; Michaelsen, K.F. Differential effects of casein versus whey on fasting plasma levels of insulin, IGF-1 and IGF-1/IGFBP-3: Results from a randomized 7-day supplementation study in prepubertal boys. Eur. J. Clin. Nutr. 2009, 63, 1076–1083. 
38. Çerman, A.A.; Aktaş, E.; Altunay, İ.K.; Arıcı, J.E.; Tulunay, A.; Ozturk, F.Y. Dietary glycemic factors, insulin resistance, and adiponectin levels in acne vulgaris. J. Am. Acad. Dermatol. 2016, 75, 155–162. 
39. Deng, Y.; Wang, H.; Zhou, J.; Mou, Y.; Wang, G.; Xiong, X. Patients with acne vulgaris have a distinct gut microbiota in comparison with healthy controls. Acta Derm. Venereol. 2018, 98, 783–790. 
40. Jung, J.Y.; Kwon, H.H.; Hong, J.S.; Yoon, J.Y.; Park, M.S.; Jang, M.Y.; Suh, D.H. Effect of dietary supplementation with omega-3 fatty acid and gamma-linolenic acid on acne vulgaris: A randomised, double-blind, controlled trial. Acta Derm. Venereol. 2014, 94, 521–525.
41. Lee, W.J.; Choi, Y.H.; Sohn, M.Y.; Lee, S.-J. Expression of inflammatory biomarkers from cultured sebocytes was influenced by treatment with vitamin D. Indian J. Dermatol. 2013, 58, 327. 
42. Aksac, S.E.; Bilgili, S.G.; Yavuz, G.O.; Yavuz, I.H.; Aksac, M.; Karadag, A.S. Evaluation of biophysical skin parameters and hair changes in patients with acne vulgaris treated with isotretinoin, and the effect of biotin use on these parameters. Int. J. Dermatol. 2021, 60, 980–985. 
43. Tóth, K.F.; Ádám, D.; Bíró, T.; Oláh, A. Cannabinoid Signaling in the Skin: Therapeutic Potential of the “C (ut) annabinoid” System. Molecules 2019, 24, 918.
44. Sheriff, T.; Lin, M.J.; Dubin, D.; Khorasani, H. The potential role of cannabinoids in dermatology. J. Dermatol. Treat. 2020, 31, 839–845. 
45. Paetzold, B.; Willis, J.R.; Pereira de Lima, J.; Knödlseder, N.; Brüggemann, H.; Quist, S.R.; Gabaldón, T.; Güell, M. Skin microbiome modulation induced by probiotic solutions. Microbiome 2019, 7, 95. 
46. Goodarzi, A.; Mozafarpoor, S.; Bodaghabadi, M.; Mohamadi, M. The potential of probiotics for treating acne vulgaris: A review of literature on acne and microbiota. Dermatol. Ther. 2020, 33, e13279. 
47. Muizzuddin, N.; Maher, W.; Sullivan, M.; Schnittger, S.; Mammone, T. Physiological effect of a probiotic on skin. J. Cosmet. Sci. 2012, 63, 385–395. 
48. Kim, J.; Ko, Y.; Park, Y.K.; Kim, N.I.; Ha, W.K.; Cho, Y. Dietary effect of lactoferrin-enriched fermented milk on skin surface lipid and clinical improvement of acne vulgaris. Nutrition 2010, 26, 902–909. 
49. Liu, P.F.; Nakatsuji, T.; Zhu, W.; Gallo, R.L.; Huang, C.M. Passive immunoprotection targeting a secreted CAMP factor of Propionibacterium acnes as a novel immunotherapeutic for acne vulgaris. Vaccine 2011, 29, 3230–3238. 
50. Van Steensel, M.A.M.; Goh, B.C. Cutibacterium acnes: Much ado about maybe nothing much. Exp. Dermatol. 2021, 30, 1471–1476. 
51. Sánchez-Velázquez, A.; Falkenhain-López, D.; Arroyo-Andrés, J.; Montero-Menárguez, J.; García-Donoso, C.; Postigo-Llorente, C. Apremilast: A novel adjuvant treatment for refractory isotretinoin-induced acne fulminans. Dermatol. Ther. 2022, 35, e15637. 
52. Fabbrocini, G.; Staibano, S.; De Rosa, G.; Battimiello, V.; Fardella, N.; Ilardi, G.; La Rotonda, M.I.; Longobardi, A.; Mazzella, M.; Siano, M. Resveratrol-containing gel for the treatment of acne vulgaris: A single-blind, vehicle-controlled, pilot study. Am. J. Clin. Dermatol. 2011, 12, 133–141.