Poszukiwanie najlepszego leku, który pomoże zredukować masę ciała trwa ponad 100 lat. Przez ten czas próbowano odchudzać pacjentów różnymi substancjami aktywnymi. Oto przegląd najpopularniejszych.
Mgr farm. Magdalena Dragon o substancjach odchudzających
Magister farmacji z wieloletnim stażem, absolwentka Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie.
Począwszy od epoki górnego paleolitu, między 25 tys.a 35 tys. lat temu, pierwsze świadectwa otyłości znajdują się na figurkach ludzkich, w tym na Wenus z Hohle Fels. XX wiek przyniósł ogromne zmiany w opiece zdrowotnej, oferując wielkie nadzieje dla osób z nadmiarem kilogramów. W ciągu ostatnich 100 lat wielokrotnie podejmowano próby wdrożenia terapii przeciw otyłości, lecz kończyły się one niepowodzeniem. Pierwsze trzy z nich to historia hormonów tarczycy, dinitrofenolu i amfetaminy. Fakt, że amfetamina może powodować uzależnienie, doprowadził do poszukiwania związków, które działały na ośrodkowy układ nerwowy, zachowując właściwości anorektyczne, ale nie uzależniały. Oceny leków przeciwdepresyjnych i przeciwdrgawkowych przyniosły rozczarowujące wyniki. Kontynuowano pomysł zwiększenia wydatku energetycznego za pomocą leków termogenicznych, ale był to ślepy zaułek.
W drugiej połowie XX wieku badano wiele nowych metod leczenia w miarę poszerzania się naukowych podstaw zrozumienia regulacji przyjmowania pokarmu, szczególnie po odkryciu leptyny w 1994 roku. Obecnie trwają badania nad peptydami, lekami metabolicznymi i lekami działającymi na przewód pokarmowy ze szczególnym uwzględnieniem żołądka i jelit.
W 1893 roku po raz pierwszy w leczeniu tego schorzenia zastosowano hormony tarczycy. Wynikało to z przekonania, że otyli mają niską przemianę materii. Wprowadzona terapia była często stosowana w latach 60. i 70. naszego stulecia. Wówczas to pojawiły się doniesienia o objawach niepożądanych w postaci zaburzeń elektrolitowych, zaburzeń rytmu serca, ubytku masy ciała kosztem beztłuszczowej masy ciała, a także obniżenia gęstości kości. Ostatecznie w 1978 roku FDA (Food and Drug Administration) zakazało stosowania hormonów tarczycy w leczeniu otyłości z wyjątkiem oczywiście przypadków rozpoznanej niedoczynności tarczycy.
Dinitrofenol (DNP)
Dinitrofenol miał więcej niż jedno życie. Najpierw jako materiał wybuchowy podczas I wojny światowej, następnie jako środek odchudzający i wreszcie jako lek do potencjalnego zastosowania w chorobach neurologicznych. W 1934 roku Tainter i jego współpracownicy napisali: „Można obecnie stwierdzić, że dinitrofenol ma zdecydowaną wartość jako lek w leczeniu otyłości”. Jednak wkrótce pojawiły się problemy, w tym zaćma, a także neuropatia jako poważne działania niepożądane. Według szacunków 2500 osób straciło wzrok po zastosowaniu dinitrofenolu. W dalszym ciągu napływały także doniesienia o ofiarach śmiertelnych. W 1935 roku dokonano przeglądu stosowania dinitrofenolu i stwierdzono, że utrata masy ciała przy zastosowaniu diety i dinitrofenolu nie była uderzająco większa niż w przypadku samej diety. Wiele osób miało niepokojące objawy, zaobserwowano po raz kolejny znaczący toksyczny wpływ DNP na funkcjonowanie organizmu i tkanek. i nazistów, ponieważ wpływają na poprawę koncentracji i wydajności. W 1937 roku odnotowano nadużywanie tego narkotyku wśród studentów ze Środkowego Zachodu.
W oparciu o coraz liczniejsze dowody nadużyć amfetamina stała się narkotykiem na receptę podlegającym ścisłym regulacjom, jednak jej nielegalne używanie w kulturze okazało się trudne do kontrolowania. W wyniku nadużywania powstawało silne uzależnienie psychofizyczne oraz obserwowano liczne działania niepożądane. Należały do nich uszkodzenia zastawek, nadciśnienie płucne czy zwłóknienie mięśnia sercowego. Obecnie pochodne amfetaminy (psychostymulujące) oraz propyloaminy (niestymulujące OUN) są podstawowymi lekami w terapii ADHD na całym świecie. Zalecenia są takie, by terapię ADHD rozpoczynać od pochodnych amfetaminy, które wpływają na ośrodkowy układ nerwowy na drodze dopaminergicznej. Badania naukowe wykazują ich wysoką skuteczność w zmniejszaniu objawów ADHD. Co ciekawe, wdrożenie odpowiedniego schematu leczenia za pomocą określonych dawek zmniejsza ryzyko uzależnienia oraz działań niepożądanych w przyszłości. Na specjalną wzmiankę zasługują tzw. rainbow pills, które są kontynuacją historii amfetaminy. Tym mianem określano dowolną kombinację tabletek (takich jak amfetaminy, środki przeczyszczającye, moczopędne, nasercowe, hormony tarczycy), zwykle o różnych kolorach, które wcześniej przyjmowano, by ograniczać apetyt i wspomagać utratę wagi. Uwzględniono naparstnicę, ponieważ może powodować nudności i w konsekwencji utratę wagi. Wadą naparstnicy jest wąskie okno tolerancji między jej efektemterapeutycznym a toksycznością. Włączono leki moczopędne, by zwiększyć utratę płynów (i masy ciała), mimo że nie jest to utrata tłuszczu. Rainbow pills często zawierały również barbiturany, które tłumiły niektóre skutki uboczne stymulacji amfetaminą. Żeby zmniejszyć koszty pośredników, pigułki były dystrybuowane wśród pacjentów bezpośrednio
w gabinetach lekarzy, a nie w aptece. Można śmiało powiedzieć, że – odnosząc się do dzisiejszej medycyny – było to dosyć ryzykowne „kombo” . W latach 70. i 80., po wprowadzeniu zakazu stosowania tęczowych tabletek odchudzających w USA, w dużej mierze zniknęły one z rynku.
Amfetamina
W 1929 roku Alles zsyntetyzował substancję, którą nazwał beta-fenylo-izopropyloaminą (amfetaminą). Chemik z Kalifornii, poszukiwał alternatywnego leku obkurczającego błonę śluzową nosa, który mógłby konkurować
z efedryną w leczeniu alergii i astmy. W 1933 roku amerykańska firma farmaceutyczna Smith, Kline and French (SKF) rozpoczęła sprzedaż opatentowanego przez siebie leku obkurczającego błonę śluzową, identycznego z tym, który stworzył Alles. Mechanizm działania amfetaminy i jej pochodnych polega na nasileniu uwalniania amin katecholowych, głównie noradrenaliny i dopaminy, w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Lek skracał czas snu u osób chorych na narkolepsję, co stało się wskazaniem do zażywania amfetaminy, ale jednocześnie zauważono, że pacjenci tracili również na wadze. Pod koniec II wojny światowej amfetamina i metamfetamina były szeroko stosowane zarówno przez siły alianckie, jak i nazistów, ponieważ wpływają na poprawę koncentracji i wydajności. W 1937 roku odnotowano nadużywanie tego narkotyku wśród studentów ze Środkowego Zachodu.
W oparciu o coraz liczniejsze dowody nadużyć amfetamina stała się narkotykiem na receptę podlegającym ścisłym regulacjom, jednak jej nielegalne używanie w kulturze okazało się trudne do kontrolowania. W wyniku nadużywania powstawało silne uzależnienie psychofizyczne oraz obserwowano liczne działania niepożądane. Należały do nich uszkodzenia zastawek, nadciśnienie płucne czy zwłóknienie mięśnia sercowego. Obecnie pochodne amfetaminy (psychostymulujące) oraz propyloaminy (niestymulujące OUN) są podstawowymi lekami w terapii ADHD na całym świecie. Zalecenia są takie, by terapię ADHD rozpoczynać od pochodnych amfetaminy, które wpływają na ośrodkowy układ nerwowy na drodze dopaminergicznej. Badania naukowe wykazują ich wysoką skuteczność w zmniejszaniu objawów ADHD. Co ciekawe, wdrożenie odpowiedniego schematu leczenia za pomocą określonych dawek zmniejsza ryzyko uzależnienia oraz działań niepożądanych w przyszłości. Na specjalną wzmiankę zasługują tzw. rainbow pills, które są kontynuacją historii amfetaminy. Tym mianem określano dowolną kombinację tabletek (takich jak amfetaminy, środki przeczyszczające, moczopędne, nasercowe, hormony tarczycy), zwykle o różnych kolorach, które wcześniej przyjmowano, by ograniczać apetyt i wspomagać utratę wagi. Uwzględniono naparstnicę, ponieważ może powodować nudności i w konsekwencji utratę wagi. Wadą naparstnicy jest wąskie okno tolerancji między jej efektem terapeutycznym a toksycznością. Włączono leki moczopędne, by zwiększyć utratę płynów (i masy ciała), mimo że nie jest to utrata tłuszczu. Rainbow pills często zawierały również barbiturany, które tłumiły niektóre skutki uboczne stymulacji amfetaminą. Żeby zmniejszyć koszty pośredników, pigułki były dystrybuowane wśród pacjentów bezpośrednio w gabinetach lekarzy, a nie w aptece. Można śmiało powiedzieć, że – odnosząc się do dzisiejszej medycyny – było to dosyć ryzykowne „kombo” . W latach 70. i 80., po wprowadzeniu zakazu stosowania tęczowych tabletek odchudzających w USA, w dużej mierze zniknęły one z rynku.
Efedryna
W latach 70. naszego stulecia pojawia się nowa nadzieja terapeutyczna. Duński lekarz, dr Eriksen stwierdził, że leki zawierające efedrynę, stosowane u chorych cierpiących z powodu astmy oskrzelowej, hamują apetyt. Obserwacja ta spowodowała powszechne stosowanie substancji w terapii otyłości. 20–30 lat temu leki zawierające efedrynę
w składzie były bardzo popularne ze względu na działanie pobudzające i stymulujące. Pamiętam pielgrzymki studentów oraz amatorów sportów siłowych i sylwetkowych, którzy szukali środka pozwalającego przezwyciężyć trudy sesji na uczelni, wykonać lepszy trening lub „dociąć” sylwetkę. Słynny „syropek” był rozchwytywany i nadużywany, co spowodowało szybką reakcję odpowiednich organów, a w konsekwencji ograniczenie jego dostępności. Stwierdzono, że dawki efedryny (150 mg dziennie) powodują wzrost ciśnienia krwi, zaburzenia w gospodarce węglowodanowej, a także drżenia mięśniowe. Obecnie efedryna jest sporadycznie stosowana i została wyparta przez leki nowszej generacji, o mniejszej ilości działań niepożądanych.
Sibutramina
Sibutramina została wprowadzona na rynek w 1997 roku i święciła triumfy popularności jako lek zmniejszający łaknienie. Zwłaszcza żeńska część populacji była w stanie zrobić wiele, by zdobyć receptę lub „wyłudzić” go w aptekach. Substancja ta działa hamująco na wychwyt zwrotny monoamin (głównie serotoniny, noradrenaliny i dopaminy), co nasila poposiłkowe uczucie sytości (pobudzenie ośrodka sytości i zahamowanie ośrodka głodu w podwzgórzu), wzrost termogenezy (zwłaszcza w tkance tłuszczowej trzewnej). Mechanizmy te prowadzą w konsekwencji do redukcji masy ciała przez zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej, co jest korzystnym zjawiskiem, gdyż to właśnie z ilością tkanki tłuszczowej trzewnej korelują powikłania sercowo-naczyniowe. Jak to bywa w wielu przypadkach, właściwości wspomagające utratę masy ciała zostałyodkryte przypadkiem, podczas poszukiwań skutecznych leków do leczenia depresji. Po badaniach klinicznych trzeciej fazy zwrócono się o zgodę na dopuszczenie sibutraminy do obrotu. Z względu na zwiększone ciśnienie krwi obserwowane u niektórych pacjentów zatwierdzono lek pod warunkiem przeprowadzenia długoterminowych badań, mających ocenić potencjalne skutki sercowo-naczyniowe. W 2010 roku na podstawie kontrowersyjnego i podważanego badania Scout, zgodnie z zaleceniami największych światowych agencji zdrowia, sibutramina została wycofana z użycia z powodu niebezpiecznych skutków ubocznych. Jej stosowanie zwiększało ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego, wzrost ciśnienia krwi oraz udaru mózgu. Mimo oficjalnego wycofania leku z rynku nadal jest składnikiem wielu suplementów odchudzających „spod lady” lub preparatów dla sportowców.
Orlistat
Jest inhibitorem lipaz trzustkowych i żołądkowych stosowanym w leczeniu otyłości. Mechanizm działania orlistatu polega na zmniejszeniu wchłaniania tłuszczów i zmniejszeniu ilości dostarczanych organizmowi kalorii. Działa on w świetle przewodu pokarmowego, a podczas stosowania ustalonej dawki wchłanianie tłuszczów ulega zmniejszeniu o mniej więcej 30 proc. Jednocześnie zaleca się stosowanie diety redukcyjnej. Ponieważ leczenie orlistatem może zaburzać wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, należy rozważyć wdrożenie odpowiedniej suplementacji. U chorych z cukrzycą można było zaobserwować spadek stężenia hemoglobiny glikowanej. Odnotowano także mniej przypadków współwystępującej cukrzycy typu 2 u osób z otyłością w grupie stosującej orlistat w porównaniu do pacjentów, u których wdrożono jedynie postępowanie niefarmakologiczne. Stosowanie orlistatu umożliwia uzyskanie poprawy, jeśli chodzi o powikłania metaboliczne otyłości.
Do najczęstszych działań niepożądanych przy terapii orlistatem zalicza się powikłania ze strony układu pokarmowego: skurcze jelitowe, gazy, nadmierną defekację, plamienia oleiste, rozwój guzków krwawniczych, zwężenie tętnic szyjnych i żylaki kończyn dolnych. Co warto podkreślić, nasilenie skutków ubocznych zależy od dziennej podaży tłuszczów.
Z uwagi na swój mechanizm działania substancja ta wydaje się najbezpieczniejszą opcją farmakologiczną w leczeniu otyłości, a leki zawierające ją w składzie są zarejestrowane w krajach Unii Europejskiej od 1999 roku. Orlistat jest przeznaczony do długotrwałego stosowania, co znalazło swoje odzwierciedlenie w zaleceniach do leczenia otyłych pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi.
Bupropion w połączeniu z naltreksonem
Leki dwuskładnikowe działające ośrodkowo zostały zatwierdzone w 2014 roku w USA, a rok później w Europie. Połączenie dwóch substancji aktywnych o różnym mechanizmie działania umożliwia zmniejszenie ich dawek,
co minimalizuje ryzyko działań niepożądanych. Bupropion jest łagodnym inhibitorem wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny, opracowanym pierwotnie jako lek przeciwdepresyjny i środek wspomagający rezygnację z palenia. Naltrekson jest antagonistą opioidowym stosowanym do leczenia uzależnienia od alkoholu i opioidów oraz posiada minimalny wpływ na utratę masy ciała. Efektem działania leku jest zahamowanie uczucia głodu przez szlak nagrody i układ głodu. Oczywiście jako działania wspomagające farmakoterapię zaleca się odpowiednią dietę i aktywność fizyczną. Najczęstsze obserwowane działania niepożądane to nudności, wymioty, zaparcia lub biegunka, suchość
w jamie ustnej, ból i zawroty głowy, bezsenność. Skutków ubocznych jest znacznie więcej i wynikają one z wpływu każdego ze składników. Pacjenci będący w trakcie leczenia wymagają regularnej kontroli lekarskiej. Kolejną przeszkodą w stosowaniu bupropionu i naltreksonu są wysokie koszty terapii, na które nie wszyscy mogą sobie pozwolić.
Agoniści GLP-1 – leki na miarę XXI wieku
Paul Jarrod Frank amerykański dermatolog uznał: „Poza viagrą i botoksem nie było innego leku, który by tak szybko wszedł do języka współczesnej kultury”. Około 20 lat temu na rynku pojawił się lek na cukrzycę, który miał stymulować wydzielanie insuliny, gdy poziom cukru we krwi jest za wysoki. Szybko okazało się, że preparat powoduje również znaczną redukcję masy ciała. Na początku lat 90. Zespół naukowców firmy Novo Nordisk zaczął badać możliwość leczenia cukrzycy przez naśladowanie peptydu insulinopodobnego-1 (GLP-1). GLP-1 to hormon wydzielany przez jelito cienkie, który wspomaga wydzielanie insuliny, hamuje uwalnianie glukagonu i spowalnia opróżnianie przewodu pokarmowego. Oprócz wpływu na poziom cukru we krwi GLP-1 jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za efekty odchudzania, ponieważ zwiększa uczucie sytości, zmniejsza apetyt, a jednocześnie spowalnia trawienie. Jednakże w warunkach fizjologicznych sam GLP-1 łatwo ulega degradacji in vivo, a krótki okres półtrwania ogranicza jego zastosowanie jako leku do leczenia cukrzycy. Żeby przezwyciężyć niedogodności związane z GLP-1 oraz poprawić stabilność i czas działania, naukowcy z Novo Nordisk wykorzystali techniki inżynierii genetycznej do zmodyfikowania sekwencji aminokwasowej GLP-1. To nowatorskie badanie zostało po raz pierwszy opisane w 1996 roku i potwierdziło otrzymanie silnego agonisty receptora peptydowego-1 (GLP-1 RA). W ciągu następnych lat nieustannie udoskonalano i dopracowywano cząsteczkę GLP-1 RA, a w 2005 roku po raz pierwszy zsyntetyzowano semaglutyd, który ma długie działanie i może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Po zatwierdzeniu rozpoczęto badania kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2. Jednak wieloośrodkowe, randomizowane badania kliniczne ze ślepą próbą (a więc o najwyższym rygorze naukowym) przeprowadzone na blisko dwóch tysiącach osób wykazały, że jego stosowanie nie tylko poprawia poziom glukozy we krwi, lecz także prowadzi do długotrwałego spadku masy ciała. Żaden inny lek badany pod kątem redukcji masy ciała (a badania są prowadzone od początków ubiegłego wieku) nie wykazał nigdy podobnej skuteczności. Zbliżone wyniki osiąga się jedynie z pomocą chirurgii bariatrycznej.
Semaglutyd nie jest jednak cudowną pigułką, która pozwala schudnąć bez wysiłku (wszyscy badani stosowali także dietę o ograniczonej liczbie kalorii i regularnie ćwiczyli; i to jest najlepsze podsumowanie stosowania tego leku – nie ma trwałych efektów bez wdrożenia diety, aktywności, i to potwierdza badanie). W 2017 roku firma Novo Nordisk opublikowała wyniki ważnego badania klinicznego, na podstawie którego złożyła wniosek o rejestrację nowego leku
z semaglutydem w terapii cukrzycy typu 2 w USA i Europie. Było oczywiste, że zainteresowanie skutkiem ubocznym, którym jest utrata wagi, przełoży się na stosowanie substancji czynnej off label. W wyniku silnej promocji przez media społecznościowe i celebrytów niechorujących na cukrzycę, a chcących zrzucić nadprogramowe kilogramy, lek stał się ofiarą własnego sukcesu. Zwiększony popyt spowodował zmniejszenie dostępności dla cukrzyków, co skłoniło Novo Nordisk do przeprowadzenia kolejnych badań. Firma postanowiła ubiegać się o rejestrację semaglutydu w leczeniu otyłości, jednocześnie w dalszym ciągu poszukując nowych, zmodyfikowanych chemicznie substancji czynnych wpływających na poprawę komfortu życia osób z chorobami metabolicznymi. W czerwcu 2021 roku FDA oficjalnie zatwierdziła lek jako uzupełnienie zmiany stylu życia, diety i zwiększonej aktywności fizycznej. To samo uczyniła EMA w styczniu 2022 roku. I nastąpił ogólnoświatowy boom na odchudzanie – Novo Nordisk w 2021 roku wydało 307 mln dolarów na reklamę, wobec 103 mln dolarów w 2020 roku. Firma zaczęła aktywnie promować semaglutyd, zatrudniając do tego amerykańską gwiazdę Queen Latifah. Staliśmy się świadkami ogólnoświatowego eksperymentu – ludzie masowo zaczęli korzystać z leku na własną odpowiedzialność.
Semaglutyd – jak działa popularny lek celebrytów stosowany na odchudzanie?
Paul Jarrod Frank, amerykański dermatolog uznał: „Poza viagrą i botoksem nie było innego leku, który by tak szybko wszedł do języka współczesnej kultury”. Około 20 lat temu na rynku pojawił się lek na cukrzycę, który miał stymulować wydzielanie insuliny, gdy poziom cukru we krwi jest za wysoki. Szybko okazało się, że preparat powoduje również znaczną redukcję masy ciała…
Dr Piotr Turkowski o usuwaniu tłuszczu z podbródka lekarz medycyny estetycznej, OT.CO Clinic Podwójny podbródek…
Duże lub ostające małżowiny uszne, mogą stać się ogromnym kompleksem. Jeśli nie ma wskazań medycznych…
