Metformina coraz częściej pojawia się w kontekście terapii anti-aging i medycyny estetycznej ze względu na wpływ na kluczowe szlaki metaboliczne regulujące starzenie komórkowe, w tym AMPK/mTOR, autofagię i metabolizm glukozy. Na czym polegają mechanizmy działania metforminy, w czym tkwi jej potencjał przeciwstarzeniowy i jakie są ograniczenia kliniczne tego podejścia?
dr Iwona Radziejewska-Choma
Lekarz medycyny estetycznej i anti-aging, flebolog. Wieloletni szkoleniowiec, m.in. w zakresie stosowania biostymulatorów tkankowych. Wykładowca na licznych kongresach, zarówno polskich, w tym „Off Label”, jak i zagranicznych oraz na studiach podyplomowych dla lekarzy w ALK i PSMEiAA. Właścicielka „Saska Clinic” w Warszawie. Specjalizuje się w szeroko pojętej medycynie anti-aging, metodach odmładzania opartych na biostymulacji skóry oraz w technikach laserowych i regeneracyjnych.
Szlak AMPK/mTOR jako kluczowy mechanizm starzenia komórkowego
Typowy szlak metaboliczny w kontekście spowalniania starzenia to szlak sygnałowy AMP kinazy. Gdy w mitochondriach komórkowych, które wytwarzają energię w postaci ATP, dochodzi do spadku wydolności, ATP przekształca się w związek AMP. Wzrost poziomu AMP jest sygnałem uruchamiającym AMP kinazę, która hamuje szlak mTOR. Ten szlak warunkuje długowieczność, odpowiada za syntezę białek przez komórki i akumulację substancji niezbędnych do ich funkcjonowania. Długowieczność zależy też od tego, czy komórka się sprawnie oczyszcza z produktów ubocznych metabolizmu, czyli czy zachodzi autofagia komórkowa, niedopuszczająca do nadmiernego rozrostu komórki, który mógłby ją przekształcić w komórkę nowotworową. Jeżeli organizm podtrzymuje przy życiu stare komórki, powstają tzw. komórki senolityczne, potocznie określane jako komórki „zombie”. Mogą one stymulować procesy zapalne. W skórze powstają najczęściej na podstawie fibroblastów i działają autokrynnie, parakrynnie, mogą mieć negatywny wpływ na otaczające je zdrowe komórki.
Jak działa szlak metaboliczny mTOR
Rozwinięcie nazwy mTOR to mammalian target of rapamycin. To właśnie rapamycyna i metformina mają zdolność odziaływania na szlak mTOR, jeden z kluczowych szlaków sygnalizacyjnych, które regulują wzrost, proliferację, metabolizm i przeżycie komórki. My – lekarze medycyny estetycznej – patrzymy na to z punktu widzenia naszej specjalności, czyli odmładzania, a inni naukowcy rozpatrują ten proces pod kompletnie innym kątem – jak wpłynąć na mTOR w taki sposób, aby nie dochodziło do chorób neurodegeneracyjnych, rozwoju cukrzycy, chorób związanych z układem krążenia, a przede wszystkim do nowotworów. Odmładzanie jest tu tylko skutkiem ubocznym.
Szlak mTOR, jest aktywowany przez insulinę, dlatego mówi się, że insulina jest hormonem anabolicznym, który stymuluje wzrost komórkowy.Niestety stymuluje również tycie oraz nieprawidłowości w szlakach związanych z przetwarzaniem glukozy. Hormon ten odpowiada także za energię komórkową oraz za wzrost tłuszczu i przyswajanie składników odżywczych. Są nam one niezbędne do życia, ale gdy zaczynają się kumulować w namiarze, powstaje otyłość. Substancje wykorzystywane w medycynie, które wpływają na AMP kinazę, to przede wszystkim rapamycyna i metformina.
Dwie strony szlaku mTOR – rola sirtuin jako przeciwstawnego mechanizmu do AMPK
Druga strona hamowania tego szlaku odbywa się porzez sirtuiny, o których było głośno, gdy panowała moda na dietę sirtuinową Adele. Białka Sir są uwalniane poprzez aktywację systemu sygnałowego NAD+. Działanie sirtuin to przede wszystkim spowolnienie starzenia przez wyhamowanie mTOR-u. Duże znaczenie ma też enzym SIRT1, który reguluje geny związane z długowiecznością, bezpośrednio naprawia DNA, chroni nas przed mutacjami i nowotworami, a wraz z białkiem SIRT3 aktywuje również enzymy odpowiedzialne za spalanie tłuszczu. To wyjaśnia, dlaczego popularna dieta sirtuinowa powoduje spadek masy ciała. Zapewnia też detoksykację organizmu i ochronę mitochondriów komórkowych.
Metoformina działa dwutorowo na szlak mTOR, poprzez sirtuiny, a dodatkowo działa bezpośrednio na insulinopodobny czynnik wzrostu, który aktywuje mTOR. Czynnik ten zwiększa wrażliwość komórek na insulinę i przez to obniża jej poziom we krwi. Jest mimetykiem dla naszego organizmu. Możemy też wyhamować insulinopodobny czynnik wzrostu poprzez post przerywany, aktywność fizyczną i obniżenie poziomu glukozy. Wówczas komórka zaczyna się oczyszczać, zużywa niepotrzebne „resztki” po procesach metabolicznych, co prowadzi do wzrostu jej energii i odmłodzenia, o które docelowo nam chodzi.
Bezpieczeństwo stosowania metforminy w terapii anti-aging – możliwości i ograniczenia kliniczne
Metformina jest jednym z najlepiej przebadanych leków, stosowanym od siedemdziesięciu lat w leczeniu cukrzycy. Jednak badań pod kątem typowego anti-agingu na ludziach mamy bardzo niewiele. Więcej jest badań na zwierzętach laboratoryjnych. Dopiero teraz w USA jest przeprowadzane badanie project TAME (targeting aging with metformin), w którym bierze udział 3000 osób. Jest to pierwsze badanie potwierdzające anti-agingowe działanie metforminy. Założeniami badań są: spowolnienie procesów starzenia na poziomie komórkowym i opóźnienie pojawiania się chorób związanych z wiekiem. Dopiero wtedy gdy dostaniemy wytyczne potwierdzone wynikami tych badań, będziemy mogli stosować metforminę jako typowy senolityk. Działa ona również na metabolizm glukozy, jednak nie powoduje takiego obniżenia masy ciała jak analogi GLP-1, ale ma szereg innych korzystnych działań poprzez mechanizmy, o których wcześniej powiedzieliśmy. Uważa się, że poza działaniem anti-agingowym ma działanie antynowotworowe. Obecnie jest stosowana przy leczeniu nowotworów dodatkowo do chemioterapii. Działa wspomagająco w leczeniu nowotworów prostaty, a nawet zapobiegawczo u osób, które nie mają silnej odporności. Metformina ma też dwutorowe działanie przeciwzapalne. Z naszego punktu widzenia istotne są doniesienia, że zmniejsza ryzyko przebarwień skórnych. Działa również ochronnie na komórkę pod kątem glikacji, o której się bardzo dużo mówi, bo proces ten bezpośrednio wpływa na przyłączanie czystego cukru do włókien kolagenu i elastyny, tworząc wiązania, które unieczynniają białko. Profesor Sinclair, główny odkrywca szlaku AMP kinazy, biolog molekularny, naukowiec z dziedziny biogerontologii, stosuje u siebie metforminę przeciwstarzeniowo. Jednocześnie pamiętajmy jednak, że każdy lek ma działania uboczne.
Dla kogo stosowanie metforminy może być niebezpieczne
Dla osób, które mają niewyregulowany poziom glukozy czy problemy, które mogłyby doprowadzić do ketozy metabolicznej. Bardziej się boimy nadmiernych spadków poziomu cukru we krwi niż jego wzrostu.
Metformina jest stosowana jako profilaktyka oraz leczenie przy insulinooporności, nawet u kobiet z PCOS-em. Pamiętajmy, że lek ten, hamując szlak mTOR, nie będzie dobrym rozwiązaniem dla osób, które chcą zbudować masę mięśniową, bo nie wykazuje działania anabolicznego. Są doniesienia, że metformina zmniejsza spalanie tkanki tłuszczowej. Jednak jeżeli jesteśmy na poście -przerywanym i nie mamy problemów z nadmiarem glukozy, mamy do dyspozycji inne substancje, które nam mogą zadziałać anti-agingowo. Jeżeli ograniczymy metforminą wzrost masy mięśniowej, a jednocześnie mamy mniejszy metabolizm tkanki tłuszczowej, to przy długofalowym występowaniu tych procesów mogą one działać niekorzystnie. Na pewno jeżeli w badaniach wychodzi jakikolwiek problem z metabolizmem glukozy czy tendencja do insulinooporności, to bardzo przyspieszają one procesy starzenia. Metformina to świetny lek, żeby je wyregulować. Z drugiej strony zmniejsza ona wchłanianie witaminy B12 z przewodu pokarmowego, a jak wiemy B12 jest nieodzownym składnikiem potrzebnym do prawidłowego funkcjonowania organizmu, więc jeżeli myślimy o jakimkolwiek zastosowaniu metforminy, musimy to monitorować. To ma niebagatelne znaczenie np. dla układu nerwowego. Należy m.in. wziąć pod uwagę, czy mamy do czynienia z osobą, która jest na diecie wegetariańskiej lub wegańskiej i nie ma mięsnego źródła dostarczania witamin z grupy B. Bardzo istotne jest, że przy szlakach, które uruchamia metformina mamy bardzo silną ochronę mitochondriów.
Medycyna mitochondrialna, czyli medycyna antystarzeniowa, opiera się na tym, że używamy substancji, które mają stymulować mitochondria w każdej komórce, także w fibroblastach skóry. A to właśnie jest ta komórka, którą chcemy pobudzać, na której skupiamy się jako lekarze medycyny estetycznej. Biostymulatory, urządzenia, mezoterapie, peelingi – wszystko to działa na fibroblast. Jeżeli jego mitochondria działają lepiej, nie pozwalamy im „się rozleniwić”, to będziemy zauważać także lepsze efekty zabiegów.
Zawsze są plusy i minusy terapii, każdej – także tej z wykorzystaniem metforminy. Mamy szereg alternatywnych i uzupełniających substancji, których wdrożenie warto rozważyć u danego pacjenta. Jednak rzadko która ma tak szerokie spektrum działania na wszystkie wymienione szlaki jak metformina.
Podkreślmy działanie metforminy na glukozę: zmniejsza ona poziom glukozy przez to, że zwiększa wrażliwość komórek (głównie w mięśniach) na insulinę. Glukoza, wchodząc z krwiobiegu do mięśni, jednocześnie hamuje produkcję glukozy przez wątrobę. Ten proces nasila się zwłaszcza w nocy. Dlatego dawki profilaktyczne oraz anti-agingowe metforminy podajemy na noc.
Są one znacznie niższe niż te terapeutyczne, jednak skutecznie hamują glikogenolizę, czyli rozpad glikogenu wątrobowego, poprawiają też profil lipidowy. Często włączam metforminę u swoich pacjentek, w momencie kiedy wchodzą w trudny okres menopauzalny, kiedy spada ilość wszystkich hormonów (nie tylko płciowych, ale także tych wydzielanych przez korę nadnerczy i tarczycę), a wzrasta poziom insuliny. Może to spowodować po kilku latach powstanie zespołu metabolicznego, czyli zaburzenia w obrębie narządów wewnętrznych związanego z nieprawidłową ilością lipidów, zwiększonym poziomem kwasu moczowego. Odkładanie tkanki tłuszczowej też jest tego konsekwencją i bardzo deprymująco wpływa na nasze pacjentki. Jest to dla nich szczególnie dotkliwe, jeśli nie mogą włączyć hormonalnej terapii menopauzalnej. Mamy taką opcję, że obniżając poziom glukozy, a równocześnie działając anti-agingowo, jesteśmy w stanie trochę zastopować te procesy, które normalnie zaszłyby dużo szybciej.
Dawki metforminy w terapii anti-aging a leczenie cukrzycy
Są to dużo niższe dawki, bo przy cukrzycy maksymalna dawka to nawet 3000 mg, czyli 3 g na dobę, a anti–agingowo podajemy dawki 500–750 mg do maksymalnie 1000 mg, jeśli w grę wchodzi -otyłość.
Najczęściej daję na noc formę o przedłużonym działaniu, bo ona obniża poziom glukozy porannej i chroni przed uwalnianiem glukozy. Insulina jest hormonem, który działa prozapalnie, zwiększa tendencje do przebarwień, zmian skórnych. Jeśli widać na skórze skłonność do stanu zapalnego, zawsze warto sprawdzić insulino-oporność u pacjenta. Często kontrolujemy tylko poziom glukozy, a on „solo” nic nam pokaże. Trzeba ocenić dodatkowo insulinę. Warto ocenić także hemoglobinę glikowaną, bo ona pokaże glikację z ostatnich 3 miesięcy i nie jest wskaźnikiem, który podlega wahaniom, tylko realnie pokazuje, czy białka uległy glikacji. To też świadczy o tym, że nie tylko hemoglobina, ale także kolagen i elastyna uległy glikacji. Wtedy ochronnie i przeciwzapalnie warto jest rozważyć włączenie metforminy. Ma też sens połaczenie tej terapii z hormonalną terapią menopauzalną.
Ostatni już mechanizm działania metforminy: bardzo dobrze działa na naszą florę jelitową, zwiększając populację bakterii Akkermansia muciniphila, która ma udowodnione działanie przeciwstarzeniowe. Poprawia również metabolizm, bo wiemy także, że bakteria ta działa na niego regulująco oraz wpływa na zmniejszenie masy ciała. Akkermansia wykrywana jest u stulatków – to jest nasza bakteria długowieczności. A metformina dba o jej populację.
Profesor Oleksyszyn, biolog, łączy metforminę z dietą ketogeniczą, co ma synergistyczne działanie, które odmładza organizm. Są jednak również doniesienia o tym, że zbyt dużo białka w diecie może nam zaszkodzić.
Metformina a rapamycyna – różnice w modulacji szlaku mTOR
Rapamycyna jest lekiem przeciwgrzybiczym i immunosupresyjnym. Jej działanie niepożądane związane jest z tym, że może obniżać odporność organizmu (dlatego stosowana jest w transplantologii), chociaż odmładzająco działa bardzo dobrze. Niektórzy stosują ją z powodzeniem, uwzględniając to ryzyko, np. przyjmują ją tylko raz w tygodniu. Metformina jest pod tym względem dużo bezpieczniejsza.
Rapamycyna, inaczej sirolimus, bazuje na ekstrakcie z bakterii endemicznych odkrytych na Wyspie Wielkanocnej. Nazwa pochodzi od lokalnego określenia tej wyspy –Rapa Nui, stąd rapamycyna.
Zarówno rapamycyna, jak i metformina działają na naprawę DNA po uszkodzeniach wywołanych stresem oksydacyjnym lub jakimolwiek innym, wskutek którego spada energia komórkowa. Wówczas komórka „zastanawia się, czy ma podjąć decyzję” o autofagii – samooczyszczeniu czy samozniszczeniu. Musi „wybrać”, czy ma dalej budować struktury, bo sobie poradzi i przetrwa, czy przejść w fazę apoptozy. Odmładzanie to autofagia – tworzenie nowych organelli komórkowych, „odświeżanie” DNA.
Odmładzanie DNA – epigenetyka czy mutacje
Głównie o epigenetykę. Genów nie zmienimy, jesteśmy „zakodowani”. Jednak dzięki epigenetyce komórka może mieć większą odporność na zmiany środowiskowe. Przede wszystkim zawdzięcza to wyczyszczeniu materiału genetycznego, który mógłby się niebezpiecznie przekształcić, zapoczątkowując procesy nowotworowe lub zapalne. Z drugiej strony dochodzi do zmian, które komórkę wzmacniają. Tak samo działa post przerywany, zresztą wszelkie posty działają czyszcząco na organizm. Ćwiczenia też mają taki wpływ na komórki, tylko muszą być odpowiednio dobrane, aby nie aktywować za bardzo kortyzolu. Senolityki, czyli substancje działające odmładzająco, naśladują post, ćwiczenia i długofalowy, zdrowy styl życia, który powinniśmy prowadzić. Tego nie da się zastąpić żadnym lekiem.
